1991年加盟BMG唱片公司以歌手身份出道。1995年开始，凭借在《古惑仔》系列电影中饰演陈浩南一角走红。1996年凭借《古惑仔》主题曲《友情岁月》获得十大中文金曲奖。1996年至1997年连续两次获得”台湾十大偶像”奖。[2] 1997年7月主演电影《风云雄霸天下》饰演聂风一角。1997年连续三年获得十大中文金曲十大优秀流行歌手大奖；[3-5] 同年，郑伊健还连续两年获得十大中文金曲全年好高销量歌手奖。[3-4] 1998年在香港红磡体育馆举行8场《22098网上行》演唱会。1999年在红馆主演20场《仲夏夜狂想曲》舞台剧。2001年，凭借《九龙冰室》中的“九纹龙”获得第三十八届电影金马奖好佳男主角提名。[6] 2005年获得“1985年到2005年香港十大好高票房男演员第5名”[7-8] 。2008年凭借电影《第一诫》获得韩国“富川国际电影节”好佳男主角奖。[9] 2009年在红馆举办《郑伊健友情岁月09》个人演唱会。[10] 2011年开始举办《beautiful day2011》世界巡回演唱会。[11] 2012年再次举办《Light and Shadow 2012》世界巡回演唱会。[12-13] 2014年至2016年举办《岁月友情》巡回演唱会 。[14-16] 2015年5月7日郑伊健主演的电影《全力扣杀》于香港上映，香港本土票房过千万。[
2009年，郑伊健主演由彭氏兄弟执导漫画改编的武侠电影《风云2》，饰演男主角聂风，该片在中国、新加坡、马来西亚等地同步上映。中国香港地区的首周末票房为225万港元，新加坡、马来西亚的首周末票房分别为300万港元和500万港元，分别创下了当地华语片2009年的票房纪录。[60]
2011年，郑伊健参演电影《忠烈杨家将》，饰演大郎杨延平。[61]
2013年，同梁家辉、陈慧琳合作电影《盗马记》，在片中饰演活泼搞笑的“三流神探”张浩。[62] 主演爱情电影《不再说分手》。[63]
忠烈杨家将饰演杨大郎(4张)
2014年，主演羽毛球题材电影《全力扣杀》，在片中扮演的是曾经杀人不眨眼的罪犯刘丹，也是一个通过羽毛球运动重新走上正路的人物。[64]
2015年，主演爱情科幻片《我的极品女神》[65] 。
2016年，主演英雄奇幻题材的电影《三国杀·幻》，电影所展示是一个集武打、阴谋、阳谋、悬疑、爱情为一体的全新世界