1985年发行个人首张专辑《滚热的咖啡》而正式出道。1986年参加第二届全国青年歌手电视大奖赛并获得专业组通俗唱法比赛第三名。1987年在南斯拉夫国际音乐节上以一首《绿叶对根的情意》获演唱表演三等奖，是首位在国际流行歌曲大赛中获奖的中国流行歌手。1988年参加央视春节联欢晚会演唱《思念》；1991年演唱电视剧《渴望》同名主题曲，奠定歌坛地位。1991年在汇通杯北京电视台优秀歌手评选活动中获得观众好喜爱的歌手奖。2002年被中国残疾人运动会授予“爱心大使”称号。
2010年12月31日在北京举办个人首场演唱会。2011年1月17日在北京流行音乐典礼上获颁华语歌坛杰出成就大奖。2014年9月6日毛阿敏在江苏南京举办“如果时光留不住”个人演唱会。[1] 2014年客串电影《蓝色骨头》[2] 。2015年4月，参加《花儿与少年第二季》。
2011年1月17日在2010北京流行音乐典礼上获颁“华语歌坛杰出成就大奖”；9月份发行个人专辑《腔调》；12月30日参加湖南卫视跨年演唱会并演唱《思念》等歌曲。[27-28]
2012年1月参加在吉林长春举行的全国冬运会开幕式任表演嘉宾；12月14日参加山东卫视《歌声传奇》毛阿敏专场；12月28日录制东方卫视《今晚80后脱口秀》节目并首次与上海本土乐队“顶楼的马戏团”演唱沪语歌《上海童年》。[29-31]
2013年1月19日，在上海举办“如果时光留不住”个人演唱会；2月9日，参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《幸福》；3月31日，获东方风云榜“二十年风云成就大奖”；9月19日，参加中央电视台中秋晚会，演唱歌曲《那溪那山》。[32]
2014年9月由其客串演出的电影《蓝色骨头》上映；9月6日在江苏南京举办“如果时光留不住”个人演唱会；9月8日参加中央电视台中秋晚会并演唱歌曲《心中常驻芳华》。[33-34]
2015年4月，受邀参加《花儿与少年第二季》。
2017年1月27日，2017年中央电视台春节联欢晚会，毛阿敏、张杰演唱歌曲《满城烟花》。