1998年陆毅因饰演海岩剧《永不瞑目》的男主角肖童成名，并凭借此剧获得第18届中国电视剧金鹰奖好佳男主角及观众好喜爱的男演员两项奖。2003年凭借电视剧《男才女貌》获得我好喜爱的央视十佳男演员奖。2008年主演电视剧《夜幕下的哈尔滨》并获得第3届BQ红人榜年度好受欢迎男演员。2009年出演大型古装电视剧《三国》饰演诸葛亮。2012年主演的历史传记剧《苏东坡》播出。2013年主演的电视剧《假如生活欺骗了你》获白玉兰奖金奖[2] ，并获BQ红人榜年度突破演员。2015年，主演的青春励志剧《长大》播出；主演的《血色童心》获由俄罗斯总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”。2016年主演国内反腐剧《人民的名义》。[3-11]
2005年凭借电影《情人结》入围第8届上海国际电影节和第8届中国长春电影节好佳男主角。2013年凭借《一八九四·甲午大海战》获第14届中国电影表演艺术学会学会奖。2014年主演电影《英雄之战》。[12-14]
2003年开始涉足流行音乐，并获得CCTV-MTV音乐盛典内地年度好佳男歌手。2004年专辑《告白》获得CCTV-MTV音乐盛典好佳专辑奖。2005年凭借歌曲《左鞋右穿》获第5届全球华语歌曲排行榜金曲奖。[15]
2006年陆毅与鲍蕾结婚，2008年两人的女儿出生。2014年6月陆毅携女儿贝儿参与湖南卫视亲子节目《爸爸去哪儿2》。2015年陆毅再次加盟央视春晚，演唱歌曲《幸福家家有》。
2009年，出演大型古装电视剧《三国》饰演诸葛亮[6] ，并参演《美丽密令》《唐山大地震》《线人》《跟我的前妻谈恋爱》等不同类型电影。
2010年主演中韩合拍电视剧《天堂秀》，该剧为中韩建交20周年献礼剧[33] 。
2011年主演谍战题材电视剧《掩护》[34] ，同年在主演的电影《甲午大海战》中饰演邓世昌。[35]
2012年主演的大型历史战争电影《甲午大海战》[35] 和电影《新妈妈再爱我一次》上映，并主演电视剧《假如生活欺骗了你》[7] 。10月，主演的历史传记剧《苏东坡》上星播出，被广电总局推荐为优秀电视剧[36] 。
2013年参与电视剧《大汉情缘之云中歌》等的拍摄[37] ，主演电影《英雄之战》[38] 。同年8月，陆毅主演的电视剧《假如生活欺骗了你》于多家卫视热播[39] ，此剧获上海电视节白玉兰奖金奖[2] ，并获得BQ红人榜年度突破演员[8] 。
2014年3月21日其主演的电影《英雄之战》上映。[38] 4月电视剧《宫锁连城》在湖南卫视播出[40] 。并主演青春励志医疗剧《长大》[41] 。2014年陆毅携女儿参与湖南卫视节目《爸爸去哪儿2》。[17]
2015年1月29日，主演的青春励志剧《长大》上星热播[9] 。2月19（大年初一）《爸爸去哪儿2》大电影上映。2015年02月17日，参加2015年中央电视台春节联欢晚会，表演歌曲《幸福家家有》[42] ；参与电视剧《致单身男女》的拍摄[43] 。携妻子鲍蕾作为常驻嘉宾加盟夫妻真人秀《为她而战》。8月陆毅主演的谍战剧《胭脂》开拍。[44] 其早年主演的《血色童心》获由俄罗斯总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”。加盟中韩竞技综艺节目《中韩梦之队》担任中国队队长。[45] 9月，陆毅参演的《大汉情缘之云中歌》与古装历史剧《秦时明月》先后在湖南卫视钻石独播剧场播出。[46-47]
2016年初其主演的检查题材反腐电视剧《人民的名义》开拍。[48] 出演电视剧《只为那一刻与你相见》