2000年起拍摄电视剧，2002年在《少年天子》饰演顺治皇帝而成名；2005年主演《幸福像花儿一样》饰演白杨，又主演《少年包青天3》；2006年主演《甜蜜蜜》饰演雷雷；2007年主演《艰难爱情》[3] ；2008年主演张纪中版金庸武侠剧 《倚天屠龙记》[4] ；2011年主演开年剧《你是我兄弟》《延安爱情》，同年获任命为中视协演员工会副会长；2012年主演《相爱十年》饰演肖然。[5-17]
2006年起主攻电影圈，主演冯小刚战争片《集结号》饰演赵二斗[18] ，获百花奖好佳男配角奖；2007年主演文艺片《李米的猜想》获金凤凰奖[19] ；2009年主演徐克武侠片《狄仁杰之通天帝国》饰演裴东来，获提名香港电影金像奖好佳男配角奖[20-21] ；2010年-2013年，主演的古装片《画壁》和《四大名捕》三部曲票房连续破亿[22-23] ；2012年主演陈可辛《中国合伙人》饰演孟晓骏[24-25] ；2013年成立邓超工作室组建公司；2014年导演并投资主演喜剧片《分手大师》以6.6亿票房成暑期档国产片票房冠军[26-27] ；2009年及2014年，邓超代言两届中国金鸡百花电影节。[28-37] 2015年主演周星驰电影《美人鱼》[38] ，并导演第二部喜剧片《恶棍天使》[39] ；同年主持浙江卫视节目《奔跑吧兄弟》第2季，第9期和第10期的收视率突破5%[40-49] ；6月，凭借电影《烈日灼心》获得上海国际电影节金爵奖好佳男演员奖。