2003年主演电视剧《雪花女神龙》、《狸猫换太子》，两部电视剧相继热播，位列同时段收视冠军[1] 。2004年主演张元导演电视剧处女作《闪》[2] 。2005年被香港导演王晶选中，出演《八大豪侠》中的玉女神医“扁素问”。在“2007中国风尚榜年”颁奖礼上，董璇获得“年度风尚新人”大奖。2008年凭借出演顾长卫导演电影《立春》里的小张老师，获得第十八届金鸡奖好佳女配提名。2009年参演电影《建国大业》《建党伟业》。2011年出演电影版《奋斗》，片中饰演女一号夏琳一角[3] 。
2013年出演于正改编版《神雕侠侣》，饰演角色“林朝英”[4] ；参演电视剧《慢慢地陪着你走》，剧中搭档吴镇宇并饰演女主角[5] 。