1998年，凭借海岩剧《永不瞑目》获得第18届中国电视金鹰奖好佳男主角[2] 。2001年，主演古装剧《少年包青天2》[3] 。2002年，因主演青春励志剧《壮志雄心》获得年度中央电视台电视剧十佳男演员[4] ；同年，他还凭借爱情片《一见钟情》提名第25届大众电影百花奖好佳男主角奖[5] 。2003年，其主演的都市剧《男才女貌》在央视创下高收视率[6] ；随后，凭借专辑《非同寻常陆毅的音乐告白》获得第五届CCTV-MTV音乐盛典内地年度好佳男歌手[7] 。2005年，因爱情文艺电影《情人结》提名第8届上海国际电影节好佳男演员[8] 。2008年，凭借红色年代剧《夜幕下的哈尔滨》获得第3届BQ红人榜年度好受欢迎男演员[9] 。
2010年主演历史剧《三国》饰演诸葛亮[10] 。2012年主演史诗片《甲午大海战》和历史剧《苏东坡》[11] 。2013年凭借都市剧《假如生活欺骗了你》第8届BQ红人榜年度突破演员奖[12] 。2015年再次登上央视春晚演唱歌曲《幸福家家有》[13] 。同年凭借年代剧《血色童心》获得总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”[14] 。2017年主演的反腐大剧《人民的名义》热播赢得社会广泛关注