1999年，凭借海岩剧《永不瞑目》获得第18届中国电视金鹰奖好佳男主角，而他也因此正式进入演艺圈并受到关注[2] 。2001年，主演古装剧《少年包青天2》[3] 。2002年，因主演青春励志剧《壮志雄心》获得年度中央电视台电视剧十佳男演员[4] ；同年，他还凭借爱情片《一见钟情》提名第25届大众电影百花奖好佳男主角奖[5] 。2003年，其主演的都市剧《男才女貌》取得全国年度电视剧收视冠军[6] ；随后，凭借专辑《非同寻常陆毅的音乐告白》获得第五届CCTV-MTV音乐盛典内地年度好佳男歌手[7] 。2005年，凭借爱情文艺电影《情人结》提名第8届上海国际电影节好佳男演员[8] ；同年，他还凭借专辑《毅犹未尽》获得第5届全球华语歌曲排行榜全能艺人[9] 。
2010年，主演的古装剧《三国》播出[10] 。2012年，因主演战争电影《一八九四·甲午大海战》及剧情片《新妈妈再爱我一次》两部作品获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖[11] 。同年，主演历史剧《苏东坡》播出[12] 。2013年，主演生活剧《假如生活欺骗了你》播出，该剧获白玉兰金奖，同年，他还与女儿陆雨萱一同参加了亲子户外节目《爸爸去哪儿第二季》[13] 。2015年因《血色童心》获由俄罗斯总统普京签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”[14] 。2017年，其主演的反腐题材剧《人民的名义》单集收视率好高达到8%，多处次突破记录[15] ；5月18日晚，获得第22届华鼎奖中国百强电视剧中国近现代题材电视剧好佳男演员。
